Le origini di Sant'Angelo all'Esca sono avvolte da un alone di mistero e sono spesso collegate a leggende e tradizioni popolari. L'ipotesi più accreditata suggerisce che, sin dall'epoca romana, alcuni insediamenti si siano sviluppati nell'attuale territorio di Sant'Angelo, sfruttando la fertilità dei terreni, particolarmente idonei per la coltivazione della vite e dell'uva. Il borgo attuale si formò durante il periodo alto-medievale e, per un lungo periodo, funse da casale per i feudi di Acquaputida (l'odierna Mirabella Eclano) e Frigento. Diverse famiglie nobili si susseguirono nel governo della località, tra cui i Gesualdo, i Ludovisi, gli Spinelli e i Bruno, con quest’ultimi che rimasero al potere fino all'abolizione del feudalismo nel 1806. Come molte altre comunità della provincia di Avellino, anche Sant'Angelo all'Esca ha vissuto una consistente diminuzione della popolazione, principalmente a causa di un massiccio fenomeno migratorio che ebbe inizio nel secondo dopoguerra.