Pietradefusi ha origini medievali e si sviluppò principalmente tra il XII e il XIII secolo. Inizialmente, il suo territorio era suddiviso in contrade, con un altro villaggio, San Pietro della Sala, situato a sud, che fu distrutto a seguito di conflitti; i resti di questo insediamento giacciono ancora nel sottosuolo. Le incessanti guerre che infuriavano nella Valle del Calore portarono le contrade a unirsi per motivi sia difensivi sia amministrativi. Così, nacque "Pietra delli Fusi," che nel corso dei secoli si trasformò nell'attuale Pietradefusi. Nel corso della sua storia, il paese è stato sotto il controllo di vari feudatari, tra cui i De Souz, i Tocco e gli Acquaviva d'Aragona. Inoltre, fu anche un feudo della Santa Casa dell'Annunziata di Napoli.